抗疫27天：药物不只是治病还可导致疾病——药害事件1

迷失的鹿

	新冠肺炎疫情即将进入尾声，我的许多中、重症病友都在康复，然而最近许多人会不停的对我唠叨一些莫名其妙的症状：在CT、血液正常的情况下，有胸痛、胸闷、呼吸困难、失去嗅觉、口腔手足麻木、腹泻、失眠易醒等等症状，一开始我认为是患者心理焦虑所致，但现在不得不思考新冠后遗症，而这个后遗症很可能是药物所致。 此次新冠的临床常规用药，在我看来，可以用野蛮暴戾来形容，过度不讲道理的药物滥用，中国民众医药知识极其贫乏，慷慨试药无所畏惧。有些完全可以自愈的疾病会用一堆无效药自杀式治疗。很多家长对婴幼儿也是痛下杀手，从来不手下留情。一个普通的感冒，38度左右的低烧，居然可以联用酚胺黄那敏和美林。对药物一定要有敬畏之心，不能让非典后遗症的悲剧重演。 新冠疫情即将进入尾声的时候，越来越多肺部已经康复的患者出现不同的后遗症：胸闷胸痛、心率加快、肝区疼痛、失眠等，虽然不能排除这是新冠病毒所致的后遗症，但药物的毒副作用也可能是重要的原因之一。因为，疫情期间，民众的用药达到了空前混乱、毫无理性的地步，有些患者一天的用药多达10余种，奥司他韦、阿比多尔、拜复乐（莫西沙星）、连花清瘟，甚至配合注射用抗病毒药、抗菌药物、激素长达10-30多天。而拜复乐这类抗菌药（不是抗病毒药）由于有严重的副作用，在国际上是被严格限制使用的，在这次疫情中却成为了明星药物。 中国医疗和中国民众一定要开始对药物存有敬畏之心，因为，药物不只是治疗疾病，药物还会导致疾病甚至威胁生命！对药物一定要有敬畏之心。 -1- 非典令人痛不欲生的后遗症 不是病毒所致而是药物所致 非典后遗症主要是因为激素治疗使用而留下的。为了抢救生命，激素类药物曾被大量用于非典的紧急治疗。非典后遗症包括以下几类：一、呼吸系统弥漫性的间质性纤维化、间质性肺炎、机化性肺炎、局灶性纤维化。二、运动系统的股骨头缺血性病变及股骨头坏死，髋关节的滑膜炎。 非典后遗症患者多为医护人员生活无尊严，在对110名非典后遗症患者所做的问卷调查中，超过70%的人因为股骨头坏死而接受治疗，超过60%的人因肺纤维化接受相关治疗，因后遗症而丧失工作能力或生活自理能力的人超过1/3。 2003年3月，北京遭遇非典，上千人因为感染非典而住进医院。两个多月后，疫情被扑灭，一些患者幸运地走出了医院。然而，几个月后，他们中的一些人再次在医院相遇，并有了一个新的名字——非典后遗症患者，他们的病症被称为“不死的癌症”。10多年后的今天，他们依然没有走出非典的阴影——看病、上访、接受媒体采访、病友们偶尔团聚互相安慰，几乎成了他们生活的全部。 在北京非典后遗症患者生存现状调查的文章中讲述了这样一个案例：方渤，62岁，北京人，非典后遗症患者，病友们上访求助的带头人。2003年非典期间，方渤一家六口住进了医院。此后，妻子病逝，方渤和女儿女婿们幸存。2003年11月，还未从丧偶之痛中走出来的方渤，被查出患有骨坏死和肺纤维化，并被告知可能和患非典的经历有关。2005年，方渤的大女婿和大女儿离婚，不久，二女婿和二女儿离婚。重重打击下，方渤患上了重度抑郁症。“逢年过节或妻子的祭日，我的病就犯了，非把自己灌醉不行”，方渤指着自己头上的伤疤和敷着纱布的眼睛说，上次喝醉酒，竟把自己撞得头破血流，一个眼角膜都撞碎了。和方渤有着同样遭遇的还有不少人。 当年从事非典一线救治工作的望京医院医生、陈卫衡教授告诉《中国经济周刊》，据自己了解，北京非典后遗症患者中，非因公感染的有150多人，因公感染的有140多人。北京市卫生局有关工作人员表示，北京非典后遗症患者的具体数据不便透露。 -2- 抗病毒治疗盲目使用免疫激活剂的临床悲剧 2006年英国伦敦的诺斯威克和圣马可医院的重症监护部，有一天突然接受了一个名叫David Oakley的危重病人，他有以下的临床症状：发烧，头疼，肌肉酸痛；恶心，呕吐，腹泻；呼吸不畅，严重的病人血红蛋白氧饱和度仅为70%，肺部有浸润；和他同时入院的，还有另外五位症状类似的病人。他们进入重症监护后，又发展出如下症状：大面积双肺感染，X光胸片呈现出所谓的“大白肺”，严重的患者需要吸氧，气管切开插管，和呼吸机来维持供氧；肾衰，需要静脉透析来维持生命。有一个病人出现严重败血症。 与此次的新冠病毒症状非常类似。医院对这几例患者开展了临床试验，试验组采用免疫激活剂TGN1412注射治疗，对照组2例使用的是安慰剂，结果试验组的患者出现了呕吐、头痛、全身器官衰竭等症状，第五位受试者名叫Ryan ilson，年仅19岁，是这次试验中最年轻，身体最强壮的志愿者，但他的后遗症也最为严重。在住院四个月之后性命保住了，由于严重的败血症，他不得不接受截肢手术，切掉了全部脚趾和部分手指。 任何涉及免疫激活的药物，都摆脱不了“炎症风暴”的阴影，TGN1412实验事故中那六位志愿者的贡献。没有他们用肉体给全世界直播“炎症风暴”的铁拳，就没有未来制药界对这一免疫疗法头号副作用的精心研究和小心避免。 免疫激活剂有可能让全身免疫系统彻底进入疯狂状态，盲目攻击自体的心肺肾。有一个医学术语把这个现象叫做“炎症风暴”（Cytokine Storm）。 此次的新型冠状病毒，它的入侵被T细胞识别，首先打开的是TCR这第一道阀门。但是因为这个病毒太新了（毕竟没有多少人整天和蝙蝠亲密接触），T细胞的反应超强，结果也是一开闸激流就把堤坝冲毁了汪洋一片，也形成了“炎症风暴”，这才是新冠肺炎患者的真正杀手。 我们该怎样有限度的使用免疫激活剂来帮助机体战胜病毒，是一个必须要谨慎实施的临床方案。现在民众都在疯狂的找寻各种办法来激活免疫，真的合理吗？什么时候该用免疫激活剂？什么时候不该用？我们的临床医生胸有成竹吗？ 在我们这个新冠肺炎的时代，武汉作家方方的一句话令人感同身受：时代的一粒灰尘，落在我们每一个人头上，就是一座大山。因为公共卫生和行政决策机构的信息不透明，反应迟缓，这个国家的每一个人都在付出沉重的代价。 -3- 拜复乐莫西沙星的官方警告 欧盟限制使用口服莫西沙星 2008年，欧洲药品管理局（EMEA）在完成了莫西沙星安全性评估后得出结论，认为应限制性使用含莫西沙星的药品，在治疗急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作和社区获得性肺炎时，只有当其他抗菌药都无法使用或治疗无效时，才能使用莫西沙星。EMEA还建议加强莫西沙星口服制剂产品的警告，包括腹泻、心衰（妇女和老年人）、严重皮肤反应和致死性肝损伤危险等风险。 拜耳公司发出警告 2008年，经欧盟药品管理局、英国药品和健康产品管理局同意，拜耳公司发布了有关莫西沙星安全性的最新评价意见和建议：①莫西沙星与暴发性肝炎风险相关，可能导致患者肝功能衰竭而危及生命；也可能引发大疱性皮肤反应，如史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)或中毒性表皮坏死松解症，从而危及生命；②由于临床资料有限，莫西沙星禁用于肝功能受损(Child Pugh C级)和转氨酶比正常值上限高5倍以上的患者；③如果出现上述不良反应的早期症状和体征，包括黄疸、小便赤黄、出血倾向和肝原性脑病引起的急性衰弱症状，应当建议病人停止治疗；④该药品信息已作更新。 加拿大修订说明书警示莫西沙星严重肝损伤风险 2010年3月22日，加拿大卫生部向医护人员和公众发布有关修改处方类抗菌药莫西沙星药品说明书的通知。更新的药品说明书中增加了该药品会导致罕见的严重肝损伤风险这一重要安全信息。 FDA黑框警告 2008年7月，FDA要求氟喹诺酮类抗生素生产者增加关于药物可能引起肌腱炎和肌腱断裂事件的黑框警告。对于老年人、肾、心、肺脏移植者或者同时应用激素治疗的人来说，应用氟喹诺酮更容易发生肌腱炎或肌腱断裂。 2013年8月，FDA要求更新全身应用的喹诺酮类药物的使用说明书及相关用药指导，以便更好地提醒这类药物可能导致严重外周神经病变。外周神经病变的症状包括上下肢的疼痛、烧灼感、麻木、物力或者任何深浅感觉的改变。 2016年5月，FDA发布了一项药物安全性通知，严格限制氟喹诺酮类抗菌药用于鼻窦炎、支气管炎和非复杂性泌尿道感染患者，警告其可能致残甚至并发多种永久性不良反应。 2016年7月26日，FDA批准更新氟喹诺酮类药物（包括口服制剂和注射液）的药品标签。再次严格限制氟喹诺酮类抗菌药用于鼻窦炎、支气管炎和非复杂性泌尿道感染患者，并黑框警告其可能致残甚至并发多种永久性严重不良反应。 目前FDA批准的全身性使用的氟喹诺酮类药物包括莫西沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。 -4- 莫西沙星严重不良反应案例 过敏性休克 2015年，曾有一篇名为“北大医院医生手记｜医生药物过敏惊险自救”的文章刷爆朋友圈，大体讲的是，北大医院一名医生在家里因咳嗽服用一片莫西沙星片，出现了严重不良反应——过敏性休克，幸亏这位医生身经百战，这次充分运用自己的专业技能救了自己一命。但回想起鬼门关上走的这一遭，他仍心有余悸。为了使更多的人提高警惕，该名医生还将整个过程写成手记，分享出来。 临床上亦有相关文献报道过莫西沙星的过敏性休克病例，如陈晨钟等曾报道过2例莫西沙星相关的过敏性休克病例。因此，临床医护人员在给患者用药前应详细询问患者用药史及药物过敏史，对于过敏体质或曾有过药物过敏史的患者应避免应用。 爆发性肝衰竭 国外曾有8例肝衰竭死亡病例的报道，欧盟2008年因此发布了莫西沙星肝脏毒性风险警示，并更新了药品说明书。 陈晨钟等报道患者的最终死亡是原发疾病和药物引起肝损害共同作用的结果，但是莫西沙星导致的肝损害延长了患者病程，使病情进一步恶化。 心血管系统反应 QT间期延长：一个85岁日本女性患者，体重仅35kg，入院时心电图( ECG )表明，QT间期为420ms，以及72次/min的窦性心律，在住院后第二十一天，因右前臂蜂窝组织炎，开始口服莫西沙星1日400mg。在几天之内，右前臂疼痛和肿胀减少。但莫西沙星用药的第六天，患者的心律为40次/min， 提示心动过缓，监测心电图QTc间期为523ms，停用莫西沙星片后的第六天，监测心电图QT间期为400ms，窦性心律70 次/min。该文献认为其QT间期的延长与莫西沙星相关性大。 心源性猝死：成祥林等报道了2例高龄患者，在应用莫西沙星的过程中出现猝死，考虑为莫西沙星的严重不良反应。 中枢神经系统反应 有文献报道既往有癫痫病史的患者，药物控制多年，但使用莫西沙星后仍然可能诱发癫痫再次发作。因此癫痫患者需慎用莫西沙星。莫西沙星可引起中枢神经系统反应，应用时需注意已有的或可疑的中枢神经系统病变，除癫痫外，还包括精神障碍、幻觉、昏迷、共济失调、口唇麻木、语言障碍等。吴梅花等检索文献发现，莫西沙星致神经系统毒性及精神障碍男性多于女性，在高年龄组发生率较高，尤其集中在＞70岁年龄段；神经系统毒性及精神障碍出现时间最短为用药5min后，最长为用药8d后，大多集中在服药30min~3d内；原发病多为肺炎。并得出结论，莫西沙星致神经系统毒性及精神障碍与年龄、原发疾病、服药时间存在相关性。 此外，莫西沙星还可能引起大疱性皮肤反应、严重低血糖、肌腱炎及肌腱断裂等严重不良反应，也应引起临床重视。 -5- 奥司他韦常见不良反应 奥司他韦不良反应包括：全身性的变态性反应，或者过敏性反应；体温过低，皮肤皮疹或者荨麻疹，湿疹；肝功能检查异常；心律失常；胃肠道出血；癫痫发作；如果糖尿病病人，可能会出现恶化；

迷失的鹿

	也可出现精神异常等的现象。日本厚生省自2001年2月批准使用该药以来，已收到该药引起的ADR起过1000例，其中128例为不常见的各种行为异常。已有8例死亡，其中5例是青年患者，多数为跳楼致死。这种行为异常现象主要发生在10-19岁年龄段。 首都医科大学附属北京朝阳医院药事部周虹等，从北京市药品不良反应监测中心提取2003~2018年奥司他韦相关不良反应报告进行整理分析。结果共有55例报告纳入分析，2016年开始不良反应报告例数明显增加，以年龄≤15岁的患儿为主（41例，74.55%），累及系统-器官主要表现为胃肠系统损害及神经紊乱。 胃肠系统损害55 例患者中，共有20 例次胃肠系统损害报告，占25.32%，表现为呕吐、恶心、腹泻等。FAERS Public Dashboard 中的数据同样显示呕吐为该药物最为常见的ADR 表现，占总报告例数的10.81%；其他胃肠系统损害，如恶心、腹泻分别占总报告例数的6.30%、4.27%； 神经紊乱55例患者中，共有21例次神经紊乱的报告，占26.58%，表现为睡眠障碍、焦虑不安、精神分裂样反应、幻觉、谵妄等。FDA 不良事件报告系统数据显示，行为异常、幻觉、头晕、精神混乱、失眠、焦虑不安、精神错乱等神经精神不良事件（neuropsychiatric adverse event, NPAE）分别占总报告例数的7.05%、5.50%、2.61%、2.56%、2.49%、2.47%、2.21%。 奥司他韦目前明确表明只对流感病毒有效，对其他病毒无效，并且需在发病48小时内服用，才能将7天的病程缩短1天。 奥司他韦没有证据证明对新冠病毒有效，但奥司他韦的不良反应却真实存在，将奥司他韦用于新冠病毒的预防和治疗，亟需大众警惕和思考，奥司他韦被严重滥用。 药物可以导致疾病，药物很可能成为新冠病毒后遗症的重要原因之一，不要让非典的悲剧重演，新冠病毒肺炎的防治一定要重视药物不良反应，杜绝无效用药、过度用药！对药物一定要有敬畏之心

ricejunshen

	老百姓太可怜了。

ricejunshen

	一个平常百姓，很难去质疑，反抗这体系制度。

LEE_FE

	在非常時期，用非常手段，應該也有不得不然的無奈在。 最近剛由醫院待了幾天返家，覺得多數醫生、護理師也承受了很多的辛苦。 有時候，為了大多數人的未來，犧牲實驗品可能是非常不得已的選擇~~